掌握生命密码
DNA分子的结构是双螺旋。1953年沃森、克里克搭建出这个模型的时候,遗传秘密就隐藏在碱基配对规律之中。腺嘌呤和胸腺嘧啶是同一种物质的不同名称而已。30亿个碱基对排列成23对染色体。人类基因组计划于2003年完成了测序工作。把所有的信息都写在里边。
细胞核中所具有的这个遗传密码体系。蛋白质合成要靠它来指挥。氨基酸序列是由一组组的三个碱基组成的密码子来决定的。64个密码子可以编码出20种不同的氨基酸。剩下的三个就是结束信号了。当核糖体遇到UAA、UAG或者UGA的时候就会停止。多肽链被释放出来,并且形成了一个三維結構來執行其功能。
基因表达调控网络决定了细胞在什么时间点上进行分裂、凋亡或者分化为某种特定类型的细胞。转录因子与启动子相结合。RNA聚合酶开始转录。剪接体去掉内含子。外显子被拼接在一起形成成熟的mRNA。运输到细胞质中去,开始翻译机器的工作了,在每一个环节上都设置了检查点。错配修复系统时刻准备着。突变累积的速度大概为一代六十个新的突变。
端粒长度和寿命有关。染色体末端重复序列TTAGGG。每次细胞分裂会短少几十个碱基。缩短到临界值的时候,细胞就会进入到衰老的状态,并且停止了分裂的过程。端粒酶在生殖细胞以及干细胞中非常活跃。癌细胞也会启动端粒酶来绕过海佛列克极限并进行无限制的增长。
线粒体有自己的一段环状DNA。一万一万五千六百九十个碱基对。编码十三种呼吸链蛋白。都是通过母系遗传得到的。突变率是核DNA的十倍左右。氧化磷酸化可以产生ATP。电子传递链中出现了自由基。损伤积累。衰老的自由基学说已经存在了六十多年。
表观遗传标记不会改变DNA序列。把甲基化加到胞嘧啶的第5个碳上。组蛋白乙酰化可以解开染色质结构。这些修饰是可逆的,环境因素可以改变,饥饿的经历能够遗传给几代人。荷兰饥荒冬天出生的孩子。代谢疾病的患病率很高。印记基因被抑制了。
CRISPR-Cas9系统是从细菌免疫系统的基因编辑中得到启发而来的,在特定的位置上可以切断DNA双链,并且利用细胞自身的修复途径来实现编辑的目的。单碱基编辑器更加精确。胞嘧啶变成胸腺嘧啶,腺嘌呤变成鸟嘌呤,但是不会断开双链,脱靶的概率也会降低。基因治疗由理论转入实践。镰刀型贫血症可以使用慢病毒载体进行纠正。脊髓性肌萎缩症的反义寡核苷酸药物已经上市了。
基因检测的成本已经降到了几百元。Illumina测序仪一天之内可以处理几千兆的数据。整个外显子组、整个基因组。芯片扫描一百万个SNP位点。多基因风险评分可以计算出患病的风险。准确性的高低,在特定的人群中会有所不同。跨人群预测一般都不准确。参考基因组主要是由欧洲人遗传而来。
生命密码并不是固定的蓝图,而是一个动态的信息流,在输入环境的影响下产生输出表型,并且形成一个反馈回路来改变表达的状态。神经可塑性的基础是基因表达的变化。学习的过程就是改变突触之间的连接强度。即早基因c-Fos、c-Arc等迅速反应。蛋白质合成加强了某些突触。记忆被建立起来。
肠道菌群的基因组要比人的基因组大上一百倍。有两百万种不同的基因,这些基因产生的代谢产物会进入到血液中去,其中短链脂肪酸可以调节免疫系统。色氨酸衍生物可以影响到大脑的功能。无菌小鼠的行为出现了异常,而菌群移植可以改变表型。
合成生物学是从头开始设计基因回路。文特尔小组于2010年制造出了支原体的人工基因组。2016年最小基因组项目的精简程度已经降低到了473个基因。酵母染色体化学合成已经完成了很多条。Sc2.0计划即将结束。
蛋白质折叠预测已经基本上被AlphaFold2解决了。两个亿个结构预测是公开的。氨基酸序列转化为三维空间坐标只需要几秒钟的时间。药物设计速度加快,靶点结构已经很明确了,小分子对接、虚拟筛选等方法也得到了广泛应用。
发育过程中形态发生素梯度。Bicoid蛋白前后轴浓度不同。Hox基因决定体节的身份。果蝇的触角和足都出现了突变现象,其中触角变成了腿一样的结构。调控网络非常保守,在从线虫到人的过程中都没有发生过任何改变。而Pax6基因则负责控制眼睛的发育过程。小鼠和果蝇同源基因可以互相替换。
遗传密码的一致性表明了共同的起始点,而变异多样性的存在则为生物进化提供了必要的物质基础,人类对遗传密码进行解读和编辑的能力已经改变了物种演化的方向。
单细胞测序可以对每一个细胞的状态进行分析。转录组、染色质可及性、表面蛋白等。空间转录组可以保持位置信息。发育谱系重置、肿瘤内的异质性、耐药克隆提前出现以及治疗施加的选择压力。
生殖细胞基因编辑的伦理问题比较大。贺建奎事件发生在2018年。CCR5基因敲除,脱靶风险、镶嵌现象等长期后果不明,国际委员会暂时把红线设为“体细胞编辑治病允许”,“增强用途禁止”。各国法律不同。
个人基因组数据的所有权归本人所有。隐私泄露的风险、保险歧视、基因歧视等美国GINA法案于2008年生效。中国的类似立法也在进行中。直接面对消费者的服务机构数据库也越来越大了。执法时可以使用家族DNA进行侦查解决老案件。金州杀手案发生在2018年。
生命密码核心的操作逻辑。DNA储存信息,RNA传达信息,蛋白质执行功能,反向转录、表观修饰、调控网络等等全部精密耦合。明白了编辑用了七十多年。临床使用才刚刚开始。
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